王立铭《巡山报告》:肿瘤会劫持神经系统吗?

王立铭《巡山报告》:肿瘤会劫持神经系统吗?

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你好,这里是《邵恒头条》,我是邵恒。 每个月的6号,得到上的王立铭老师都会带来一份生命科学领域的《巡山报告》。今天,我想和你分享的是王老师9月份的巡山...

你好,这里是《邵恒头条》,我是邵恒。

每个月的6号,得到上的王立铭老师都会带来一份生命科学领域的《巡山报告》。今天,我想和你分享的是王老师9月份的巡山成果。在这份报告中,他详细解析了生命科学界发生的3件大事。

说是大事,真的不夸张,其中一项关于人类味觉的研究,王老师认为可能会在近几年获得诺贝尔奖。而另外两项关于脂肪肝以及脑瘤的研究,王老师认为很可能会引发这两个疾病领域的“范式转移”。接下来,我们就一起来听听王立铭老师对这三项研究的解读。

你好,我是王立铭。

2019年10月6日,第八期《巡山报告》又和你见面了。

在过去的这个月,生命科学领域有这么三件大事,我认为你需要知道。

1. “酸味感受器被发现”

2019年9月19日,两篇同时发表的学术论文宣称:人类终于确认了哺乳动物舌尖负责感受酸味的感受器。

至此,所有五种基本味道——酸、甜、苦、咸、鲜的神经感受器全部被发现,人类科学家们苦苦追寻了20多年的味觉拼图终于完成。

这两篇学术论文分别发表于国际学术期刊《细胞》和《当代生物学》,两支研究团队的领导者是两位美国科学家——哥伦比亚大学的查尔斯·祖克(Charles Zuker)和南加州大学的艾米丽·利曼(Emily Liman)。

我们先来看看这项研究的内容具体是什么。

简单来说,这两个团队发现:

在小鼠舌尖负责感知酸味的细胞里,有一种名叫OTOP1的蛋白质让小鼠的舌头能够灵敏的尝出酸味。如果人为的破坏掉小鼠基因组里的OTOP1基因,小鼠的舌头就再也无法感知柠檬和醋这样的酸东西了。

这个OTOP1蛋白是怎么感知酸味的呢?

说起来有意思。人们早就知道,所谓的酸味,其实就是氢离子的“味道”。溶液里面氢离子多,溶液的酸碱度(pH值)就低,我们尝起来就会觉得“酸不拉唧”的。

而这个OTOP1蛋白,其实就是一个氢离子感受器,它密布在小鼠舌尖负责感知酸味的细胞表面。当小鼠的舌头碰到酸水以后,高浓度的氢离子就会穿过OTOP1蛋白质中央的一个小孔,进入味觉感受细胞,让这些细胞产生电信号。这种信号传入大脑,小鼠就会产生酸味的感觉。

当然,我得补充一句:酸味这种感觉,可不光是来自舌头。

你不妨做一个小实验,喝上那么一点点醋或者柠檬汁,细细体会一下嘴里的感觉。你肯定会发现,除了舌头上感觉酸酸的,整个口腔也会感觉到酸涩的刺激。没错,除了舌头上的OTOP1蛋白质,整个口腔里密密麻麻分布的痛觉神经细胞,也能通过其他途径感受酸味。换句话说,酸味除了是一种味道,还和针扎、火烧或者吃辣椒一样,是一种痛觉刺激。

为什么说这项研究非常重要呢?我们得从味觉这种感觉到底是什么说起。

我们知道,动物往往具备各种各样的感觉系统,来精确地检测环境中各种各样的信号。我们常说的“五感”——视觉、嗅觉、味觉、听觉、触觉,还有像温度感觉、痛觉、痒觉、对饥饿和口渴的感觉等,都是这样的感觉系统。这些感觉系统帮助我们理解自己身处的外部和内部环境,从而保证我们的安全,维持我们的生存和繁衍。

我在「得到」课程《生命科学50讲》里,用6讲内容(26-31讲)讨论了感觉系统的生物学基础,你如果感兴趣的话可以听听。

在这些感觉当中,嗅觉和味觉是两种重要的感觉系统。这两个系统负责检测的,都是各种各样的化学物质。但是,嗅觉和味觉却有非常重要的差别。

我们的鼻子能够闻出的气味的种类,是天文数字级别的。甚至有论文推测,人类的鼻子能分辨1万亿种气味。

而味觉则不然,很久之前人们就知道,各种好吃或者难吃的东西说到底,也只是酸、甜、苦、咸、鲜这五种基本味觉的排列组合而已。人和动物的舌头对于各种甜味、各种酸味的区分能力是很差的。这也是为什么我们可以用代糖替换蔗糖做零度可乐,可以用柠檬水代替醋来腌海鲜的原因。

换句话说,味觉系统的工作逻辑是高度模块化,并且彼此独立的。只要能搞定酸、甜、苦、咸、鲜这五种基本味道是如何被感知的,我们就大致理解了味觉的生物学。

为什么味觉系统会进化成这个样子呢?其实想想也不奇怪。

味觉最大的作用,是作为人体的最后一道防线,确保我们吃下肚子的食物是有营养、没有毒的。

甜味对应的是能量丰富的糖分子,鲜味对应的是食肉动物需要的蛋白质分子,所以这两种基本味道能够促进食欲。相对应的,苦味对应的是各种有毒的植物碱,酸味对应的是腐烂的食物和尚未成熟的水果,所以这两种基本味道能够阻止进食。咸味则稍微有些复杂,低浓度能促进食欲,太咸则会让人反感。

基于这种工作原理,味觉系统没有必要继续发展出细分各种甜味、苦味、酸味的能力,反正该吃的吃,不该吃的不要吃,就对了。

在过去20多年里,人们陆续发现了舌头上的甜味、苦味、鲜味、咸味感受器。直到现在,以我们讨论的这两项研究为标志,酸味感受器也被验明正身。因此,五种基本味道的味觉拼图彻底完工,人类对味觉的理解从此进入全新的阶段。

最后,我还得强调一句:酸、甜、苦、咸、鲜这五种基本味道的神经感受器,几乎全部是同一个科学家领导下的工作,也就是今天故事的主角之一——哥伦比亚大学的查尔斯·祖克。

在1967年和1981年,视觉系统的研究已经分别两次获得诺贝尔奖。2004年,嗅觉系统的研究又一次获得诺贝尔奖。因此我冒昧的预测一下,随着味觉拼图的完工,查尔斯·祖克很有可能会在近几年也获得诺贝尔奖。

2. “脂肪肝的全新解释”

2019年9月20日,中国科学家在国际学术期刊《细胞代谢》上发表论文,为一种常见的慢性病——非酒精性脂肪肝,提出了全新的生物学解释。

「得到」的用户可能都听说过“脂肪肝”这种疾病。这是一种非常常见的疾病,是由过多的脂肪堆积在人体肝脏里引发的。长期脂肪肝会严重影响肝脏的功能,引发肝硬化,甚至是致命的肝癌。

一般来说,脂肪肝最重要的病因是长期大量饮酒。高浓度的酒精在肝脏里被分解成脂肪,这些脂肪堆积在肝脏里,就会导致所谓的“酒精性脂肪肝”。相对应的,如果一个人不怎么喝酒也得了脂肪肝,医生们就把他们统称为“非酒精性脂肪肝”。

酒精性脂肪肝的病因很简单,刚才说了,就是长期大量饮酒。但非酒精性脂肪肝的具体病因,一直以来并不是特别清晰。传统上,人们认为这肯定是一种代谢性的疾病,和肥胖、高血脂、糖尿病这些代谢性疾病有着密切关系。所以在治疗脂肪肝的时候,医生们往往会提出控制饮食、少吃油腻、增强运动这样的建议。

但是在2014年,一个偶然的发现把这群中国科学家们引向了一个从未想象到的可能性。

当年,一位27岁的男性患上了一种奇怪的疾病。他自己滴酒不沾,却总会莫名其妙的出现喝醉酒的症状,而且还患上了严重的脂肪肝。

更要命的是,只要吃一顿含淀粉或者含糖比较多的食物,他血液里的酒精浓度就会飙升到每100毫升400毫克酒精——作为对比,咱们国家醉驾的标准仅仅是每100毫升80毫克酒精。更有意思的是,这位患者在进行饮食调整,再通过一种叫作“亚胺培南”的抗生素治疗之后,这种奇怪的病居然好了。不再莫名其妙醉酒了,脂肪肝也消失了。

这个奇怪的结果,提示了一个很诡异的可能性:这位患者身体里可能有一种能够自己“酿酒”的细菌,把人吃下去的糖发酵变成了酒精。

这样一来,他的醉酒症状和脂肪肝就可以得到解释了,杀细菌的抗生素居然能治病这一点也能解释了。

在那之后的几年里,这群中国科学家进一步探索了这种匪夷所思的可能性。他们从这位患者的粪便当中,找到了一种能大量生产酒精的细菌——克雷伯氏肺炎菌(HiAlc Kpn)。把这种细菌移植到小鼠体内,小鼠也会出现奇怪的醉酒和脂肪肝症状;而如果杀掉这种细菌,那么小鼠的病也能被治好。这些研究,反过来也印证了这位患者的发病机理。

更重要的是,这些科学家进一步收集了四十几位已经被确诊为非酒精性脂肪肝的患者,也检测了他们的粪便,发现有超过60%的患者都携带这种能够大量生产酒精的细菌。这个发现意味着,肚子里有一种自己会酿酒的细菌,可能不是一位患者的偶然现象,而是代表着某种普遍的,但是不为人知的脂肪肝发病机制。

换句话说,我们传统上认为脂肪肝是喝酒、贪吃、少运动导致的,因此要治疗脂肪肝,需要少吃多运动。但是很有可能,我们身体里的某种细菌也是重要的发病因素。在未来,治疗脂肪肝可能还需要吃抗生素。

显然,这项研究的结论还需要在更广泛的人群里得到验证。同时,我们当然也需要知道,除了这位27岁的患者,吃抗生素治疗脂肪肝这个方法在其他人身上是不是也有效。

如果被证明是可靠的,那这将是一项会引发科学范式转移的研究:一种传统上始终在代谢系统范畴内被研究和治疗的疾病,居然可能和我们身体当中生活的细菌直接相关。

范式转移往往意味着我们很多固有的认知被打破,会有很多全新的知识和应用生长出来。让我们拭目以待。

3. “肿瘤能够劫持神经系统”

这又是一项也许能引发范式转移的科学研究。

传统上,我们认为肿瘤是身体细胞不受控制的疯狂生长导致的。在肿瘤发生和恶化的过程里,大量的影响因素已经被我们熟悉并深入研究过了,比如肿瘤细胞自身的复制能力和生存能力是如何增强的,比如肿瘤细胞周围为什么会长出丰富的血管,再比如人体免疫系统为何会失灵,让肿瘤细胞逃脱等等。

但是神经系统和肿瘤,这两个东西很少被人们放在一起讨论。因为人脑当中成熟的神经细胞,是一群几乎天生就不会引发癌症的细胞。它们从形成的那一刻起就丧失了复制分裂的能力,自然也就不太会变成癌细胞。

换句话说,当人们讨论治疗肿瘤的时候,要么直接针对肿瘤细胞本身,要么针对肿瘤周围的血管系统和免疫系统,没有人会从神经系统这个角度去考虑。

但是就在2019年9月18日,英国《自然》杂志同时发表了来自美国、瑞士和德国三个实验室的研究论文——至少对于脑瘤来说,神经系统不光和肿瘤相关,还是肿瘤发生和恶化的关键推手。具体来说,肿瘤细胞能偷偷借用神经细胞发出的信号,促进自身的分裂、繁殖和转移。

想要说清楚这背后的故事,我们得先说说神经细胞在正常情况下是怎么工作的。

就拿人脑来说,平均而言大约有860亿个神经细胞。这些神经细胞孤立来看每一个都微不足道,没有了也不会有任何影响。人脑的强大功能,是靠神经细胞彼此之间紧密连接来实现的。

平均而言,每一个神经细胞都会和超过1000个神经细胞形成一种叫作“突触”的连接,彼此之间通过突触传递信息。整个人脑拥有超过100万亿个突触连接,可以看成是一个巨大的、拥有100万亿个计算节点的三维信号网络。人类所有引以为荣的智能,都来自这个信号网络的活动。

而我们要说的这三篇论文同时证明:

脑瘤细胞会和周围的正常神经细胞形成突触,把自己变成这张巨大的三维信号网络的一部分。更要命的是,脑瘤细胞居然可以借用这个信号网络当中天然存在的神经信号,来推动自身的生长、繁殖和转移。换句话说,也许大脑正常的思考和活动,都能变成肿瘤的帮凶。

这又是怎么发现的呢?

说起来有意思,三组科学家们分别独立发现了这么两件有点反常识的事情:

第一,他们在分析不同类型的脑瘤细胞内部的基因的时候,发现这些细胞内部,居然有很多和突触形成、神经信号传递有关的基因,在旺盛的生产蛋白质。而这些基因,原本只应该在神经细胞里活动才对。

第二,他们又用电子显微镜仔细查看了人脑瘤的细微机构,发现它们和周围的神经细胞接触的界面,非常像典型的神经突触。而这种结构,原本也应该只出现在神经细胞之间才对。

这两个反常识的发现,让科学家们得出了类似的推论:不同来源的脑瘤细胞,不管是原本就生在大脑中的胶质细胞瘤,还是扩散转移到大脑中的乳腺肿瘤,在生长的过程中,都会主动的让自己融入大脑现成的三维信号网络当中。

紧接着,科学家们又发现:这种神经细胞和脑瘤细胞之间的突触可不是个花架子,相反,它们对于脑瘤细胞的生存是非常关键的。

当神经细胞开始活动的时候,它们释放的化学信号或者电信号,都能够被脑瘤细胞敏锐的感受到,还可以在脑瘤内部被反复的传播和放大。这样一来,脑瘤就把自己变成了大脑当中异常活跃的“热点”区域,肿瘤细胞的各种机能被充分的动员起来,快速的生长、分裂、扩散和转移。

你看,这当然也是一项可能催生出范式转移的科学发现。本来八竿子打不着的神经细胞和肿瘤细胞,不光形成了密切的连接,居然还成了生长繁殖的命运共同体。如果这一切都是真的,那么逻辑上我们就可以想象:

只要搞清楚脑瘤细胞是通过什么途径与神经细胞建立突触,又是通过什么途径借用神经细胞的信号促进自身生长的,我们就可以反过来破坏这些途径,起到抑制肿瘤生长的目的。

如果真的能够做到这一点,对于饱受折磨的脑瘤患者来说,当然是革命性的重大福音。

不过,我在这儿还是要强调一下这项研究可能的问题。这三项同时发表的研究都是在小鼠模型上完成的,在多大程度上能够反映人脑里真实发生的肿瘤,还是需要打上一个问号的。

更具体点说,科学家们当然没法在活人大脑里直接做科学实验,而通常作为实验模型的小老鼠,在正常饲养条件下并不容易得癌症,更不要说特定的某一种癌症,比如刚才说的脑瘤了。

所以为了展开研究,科学家们往往会利用各种人工方法诱导老鼠患上癌症,甚至干脆把人的肿瘤细胞接种到老鼠大脑里让它们继续生长。可想而知,通过这样的方法诱导出现的肿瘤,可能既不像老鼠体内自然发生的肿瘤,也不像人体自然发生的肿瘤。

在过去这些年里,肿瘤生物学的发现经常被人们批评重复性太差,或者难以直接指导人类临床,主要就是这个原因。

这样一来,这三项研究中提示的全新机制,到底是不是适用于人类癌症,是不是真的能用来指导人类癌症的治疗,我们还需要小心的等待更多的进展。

如果要说得更具体一点,我觉得我们可以一分为二地看待这个新的发现:

一方面,肿瘤细胞和神经细胞之间会形成类似神经突触一样的结构,这件事看起来是靠谱的。因为科学家不光在老鼠模型里看到了,在人的肿瘤样本里也看到了。但另一方面,这种突触结构到底有什么样的生物学功能,是不是真的像这三项研究所说,起到了劫持神经信号、帮助肿瘤生长的作用,还需要更多的研究。

套用一句我们「得到」用户很熟悉的话:科学有科学的计划,但是癌细胞也许另有计划。

好,这就是本月的巡山报告。一个月后,我继续为你巡山。

好了,以上就是王立铭老师带来的9月《巡山报告》。

对于科学界来说,10月份是备受关注的月份。从10月7日开始,诺贝尔奖将会陆续公布。第一个颁布的奖项,将会是诺贝尔生理学和医学奖。届时,王立铭老师也会第一时间通过讲座的形式为你解读,欢迎你关注。

这就是今天的《邵恒头条》,我是邵恒,我们明天见。

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