王立铭《巡山报告》:焦虑发生的新解释

王立铭《巡山报告》:焦虑发生的新解释

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你好,这里是《邵恒头条》,我是邵恒。 又到了每个月的6号,王立铭老师的生命科学《巡山报告》,又在今天新鲜出炉了。从本月的《巡山报告》中你会看到,生命...

你好,这里是《邵恒头条》,我是邵恒。

又到了每个月的6号,王立铭老师的生命科学《巡山报告》,又在今天新鲜出炉了。从本月的《巡山报告》中你会看到,生命科学如何颠覆我们对于焦虑情绪的认知,以及生命科学家如何像侦探一样,用基因技术一步步还原古人类的社会结构。

在开始前,我也要特别说明一下:这个月的《巡山报告》有些特殊。本月发生的最大的一件事,王立铭老师已经在头条节目中解读过了:美国生物科技公司百健,为一款阿尔茨海默症药物提交了上市申请,而这款药物在此前,曾经被认定为实验失败。这场神转折的来龙去脉,在今天《巡山报告》的开头,王老师会带你简短地回顾。

如果这条新闻你已经烂熟于心,那么你也可以直接跳到本条音频节目的3分25秒,听一听生命科学家对焦虑情绪的最新解释。

以下内容,由王立铭老师亲述。

你好,我是王立铭。2019年11月6日,第九期《巡山报告》又和你见面了。

在过去的这个月,生命科学领域有这么几件大事,我认为你需要知道。

1. 峰回路转的阿尔茨海默症新药

过去这个月最值得说的大事,就是阿尔茨海默症药物研发的新动态。

2019年10月22日清晨,美国生物制药公司百健(Biogen)和日本生物制药公司卫材(Eisai)发布消息称,两家公司联合开发的阿尔茨海默症药物阿杜卡马单抗(aducanumab)在三期临床试验中效果不错,计划在2020年初正式提交上市申请。受此消息影响,百健公司的股票在盘前就大幅上涨接近40%。

这条新闻我已经在「知识城邦」做过实时解读,这里就不展开讨论了。

简单来说,这两家公司开发的阿杜卡马单抗,是一种针对性的消除A-beta蛋白的药物。而长期以来,人们普遍认为阿尔茨海默症的幕后真凶就是这种A-beta蛋白。

在2017年,两家公司联合开展了大规模的三期临床试验,试图证明这种药物的效用。但在2019年3月份,两家公司分析了临床试验的初步结果后,推测它大概率会失败,所以宣布终止试验。这个消息一度让百健公司的股票大跌30%,也被很多人看作是A-beta蛋白假说的末日。

但是没想到半年之后,两家公司又突然宣布:经过更详细的数据分析,阿杜卡马单抗其实还是管用的,只不过需要的剂量要稍微高一点。

这种神转折在整个药物开发历史上都很少见。

而根据我的分析,阿杜卡马单抗的临床作用还有很多模糊不清,甚至是自相矛盾的地方。考虑到巨大的临床需求,阿杜卡马单抗仍然可能会在一两年内上市。但它上市后的应用前景绝对不会像两家公司宣传得那么一片光明,我们还需要更多的研究和分析。

如果你想更详细地了解这件事,点击下面的按钮,就能看到我在第一时间做的详细解读。

2. 焦虑情绪的新解释

2019年10月31日,浙江大学靳津教授实验室在《细胞》杂志上发表论文,提出了一个非常新颖和惊人的生物学现象——免疫失调会影响动物的情绪。

说得更具体一点,和人一样,小老鼠在长期的压力环境中生活,也会表现出强烈的焦虑情绪和焦虑行为。这一点人们早就知道,也有大量的研究在试图解释其中的道理。

靳津教授的这个最新研究说明:问题可能并不在动物的大脑里,至少不只是在动物的大脑里。

在重压之下,动物的免疫系统会出现功能失调——本来负责帮助免疫系统识别入侵病原体、快速启动杀伤程序的免疫细胞,会释放一种叫作“黄嘌呤”的化学物质。这种物质进入大脑后,可以刺激专门负责处理危险和恐惧的大脑杏仁核,产生焦虑情绪。

这个发现还是很颠覆三观的。你肯定能够想象,长期处于压力环境之下,人体的免疫机能和情绪控制能力都会出现问题。真要是不信,你坚持一阵子“996”大概就有体会了。但是免疫失调和情绪失调之间有没有因果关系、有什么样的因果关系,就不那么容易说清楚了。

人们传统上认为,应该是压力导致情绪失调,然后情绪失调会接着导致免疫机能下降。这个理论至少从逻辑上是很符合直觉的:感知压力当然是大脑的事情,而大脑出了问题以后通过分泌激素、通过遍布全身的神经网络,再进一步影响人体各种机能,这也很说得通。实际上,也确实有很多研究支持这个符合直觉的理论。

但是这项新研究所展示的因果关系,是彻底颠倒过来的。靳津实验室证明:在压力之下,反倒是免疫系统的失调影响了情绪。

他们发现,那些天生就没有免疫系统的老鼠,对压力的反应要迟钝得多。捆绑、电击或者在笼子里总是被同类欺负……这些足以让普通老鼠焦虑的环境刺激,对没有免疫系统的老鼠都不怎么管用。还有,如果用药物人为的抑制免疫细胞的活动,也能起到类似隔绝压力的效果。反过来,如果从那些焦虑的小鼠体内提取免疫细胞,转移到没体验过压力的老鼠体内,这些老鼠也会出现焦虑情绪。

这些结果就说明——在因果链条上,免疫系统的变化发生在情绪的变化之前,免疫失调是因,情绪变化是果。

那免疫系统在动物感知压力的过程中,到底是怎么起作用的呢?研究者们也提出了很有说服力的解释。他们认为——

压力之下,免疫细胞会出现一系列的功能障碍。它们细胞内一个名叫“线粒体“的细胞机器会变得更加碎片化,细胞的新陈代谢也会受到影响。在那之后,这些自乱阵脚的免疫细胞会向血液中释放一种名叫“黄嘌呤“的化学物质。这种物质进入大脑,刺激了杏仁核,小鼠就会表现出一系列代表焦虑情绪的行为,比如说散步的时候喜欢贴着墙壁走、不太敢到空旷地带,再比如比较害怕接近悬空容易坠落的空间等等。

当然了,生物体是个非常复杂的系统,很难说这个理论是不是能完全解释动物在压力之下的反应。特别值得说一说的是,如果说压力之下的免疫细胞引发了情绪失调,那免疫细胞自身又是如何感受到压力的呢?它们没有长眼睛、鼻子、耳朵,当然没法直接感受到小鼠所处的生活环境。所以是不是有可能免疫细胞其实还是从神经系统、从大脑那里感受到压力呢?

如果是这样的话,那免疫系统和大脑之间就形成了互为因果的循环关系——大脑感受到压力,因此影响了免疫细胞;免疫细胞感受到了压力,再反过来影响大脑的情绪输出。在这个过程里,免疫系统可能起到了信号放大器的作用,让动物对压力的反应更敏感、更剧烈了。

但是无论如何,这个新发现都足够让我们反思一下:关于人体,关于疾病,很多固有的传统认知是不是正确的?

比如说,是不是所有直觉上和大脑机能相关的东西,比如情绪输出,比如学习记忆,比如各种脑疾病,都必须是大脑自身出了问题直接导致的?有没有可能反而是其他器官和组织的变化,诱导了大脑出现问题呢?就这个问题而言,同样在这个月,《自然》杂志也有一篇论文从另一个角度给出了一点提示。

这篇论文的作者们发现了一个同样很反常识的现象,他们发现小鼠对恐惧的记忆居然和肚子里的肠道菌群有关系。如果用抗生素杀掉肠道细菌,那么小老鼠的记忆力——至少是某些特定场合下的记忆力——就会变得更差。按照这个逻辑,如果研究结果可信的话,我们甚至可以说,小老鼠的记忆居然有一部分是存储在它们的肠道细菌那里的。

(论文来源:The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning, Chu C et al, Nature, 2019)。

当然这是题外话了,我们还是回到免疫和情绪这项研究上来。靳津教授这项研究,其实提示了一个很重要的疾病治疗方向:

传统上我们想要治疗情绪和情感类型的疾病,比如抑郁和焦虑症,主要的着眼点都是大脑本身。我们试图用药物改变大脑当中神经信号的强度,调节大脑功能,改善情绪。但是既然免疫细胞在情绪调节中起到了重要的作用,那么也许通过影响免疫系统,也能同样起到治疗抑郁症和焦虑症的效果。特别是,既然免疫细胞分泌的黄嘌呤这种化学物质会引起情绪失调,那么找到一个方法让它少分泌一点,或者少进入大脑一点,是不是就可以治疗精神疾病了呢?

要知道,人脑是一个被严密保护和隔绝起来的人体器官。开发一种在人体血液系统里发挥作用的药物,要比发明一种能够进入大脑发挥作用的药物容易得多。因此,也许这项研究,还会带来一场精神疾病药物开发的革命呢。

(论文来源:Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior, Fan K et al, Cell, 2019)

3. 基因测序,还原人类祖先的生活状态

2019年10月10日,一群德国科学家在《科学》杂志上发表论文,将基因测序与传统的古人类学研究相结合,第一次为我们还原了远古人类祖先鲜活的生活侧面。

传统上,人类学家们想要了解文字时代开始之前的人类历史和社会结构,只能通过考察发掘出来的墓葬、生活器具、饮食等信息间接推测。就拿咱们中国为例,四到六千年前、新石器时代晚期的大汶口文化和龙山文化遗址中,就发掘出了等级分明的墓葬。有的拥有大量的陪葬品,而大多数墓葬则只有孤零零的骨架。这就说明在那个时期,阶级分化和贫富差异已经非常普遍了。

但是,这毕竟只是研究者们根据静态的考古发掘做出的间接猜测。在远古时代,我们的祖先究竟如何生活?如何经营婚姻与家庭?如何抚养子女?又如何形成阶级、豢养仆役甚至是奴隶……这些动态的社会活动却很难从中复原。

曾经人们以为,自人类诞生到文字发明,这中间近三十万年的历史沉浮,对今天的人类来说将是永远的秘密。但伴随着基因测序技术的成熟,人类远古祖先的秘密可能会逐渐大白于天下。

在我们讨论的这项研究中,科学家们从德国南部的莱希河谷中,发掘出了一处4750-3300年前、从新石器时代晚期延续到青铜时代中期的人类遗址,并找到了大量的墓葬和遗骨。通过分析这些遗骨当中保留下来的DNA残片,科学家们成功复原了超过100位人类成员的身份,并且分析出了他们之间的亲戚关系。这就为我们理解他们的社会结构和生活状态提供了可能。

说几个非常有意思的发现吧:

科学家们发现,如果先辈墓葬的陪葬品很丰富,那么他们的后代往往也会拥有丰富的陪葬品。哪怕后代在很年幼的时候就死去了,他们身边的陪葬品仍然很丰富。这说明在那个时代,财富和社会地位显然已经具备了可继承性,可以从父母传递给子女。科学家们甚至发现,有些富贵家族的传承持续了四五代之久,说明当时的阶层地位已经相当稳固了。

而在核心家族成员的墓葬周围,还出现了很多简陋的、没有随葬品的墓葬。墓葬的主人很可能和核心家族生活在一起,但DNA分析显示他们和核心家族成员毫无亲戚关系。显然,这些人应该是远道而来的仆役,甚至是奴隶。这说明,当时的社会结构已经相当复杂,不同身份和地位的人会生活在同一片屋檐下。

最有趣的是,科学家们还发现,尽管有权势的家族往往拥有自己的家族墓地,家族成员会代代埋葬于此,但却有一个明显的例外——没有发现属于家族成员的成年女性遗骨。相对应的是,墓葬中出现的成年女性,在基因层面都和莱希河谷的大家族毫无关系,而同位素分析则显示她们的家乡至少在350公里之外。

这个现象最直接的解释就是:在当时,部落之间的通婚已经非常普遍。对于这些位高权重的家族来说,男性会迎娶其他部落的女子为妻,而家族的女孩儿们则会相应地远嫁他乡。

你看,这就是基因测序技术的威力。在传统的人类学考察方法之上,基因分析帮助建立了人和人之间的血缘关系,因此重构了史前文明的社会和家族结构。

根据这些研究,我们甚至已经可以想象人类祖先在三五千年前具体的生活状态了:

一个大家族世世代代开垦和守卫着他们的农庄,生于斯,也葬于斯。每一代当中,男性成员们从小要学会弯弓搭箭,腰携匕首,英勇作战。而他们的姐妹们则会早早地被安排好远嫁他乡,帮助巩固和临近部族的亲密友谊。在大家族的生活里,当然少不了仆人和奴隶。他们往往是通过掳掠或者贸易来到此处并埋骨于此。尽管在生前他们可能和主人们的生活方式没有太大区别,但是鲜明的社会等级仍然刻在血脉当中,并且在他们死后永久的体现在他们的墓葬中。

生命科学的先进技术,让静止的历史遗迹鲜活了起来。

(论文来源:Kinship-based social inequality in Bronze Age Europe, Mittnik A et al, Science, 2019)

4. 对抗亨廷顿舞蹈症的新思路

2019年10月30日,来自复旦大学的科学家们在《自然》杂志上发表论文,介绍了一种对抗亨廷顿舞蹈症的新思路。

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的遗传疾病,发病率不到万分之一。之所以被叫作“亨廷顿舞蹈症”,是因为美国科学家乔治·亨廷顿(George Huntington)在19世纪的时候,详细描述了这一类病患,发现患上这种病的人运动机能下降,手脚会出现无法控制的震颤、抖动和摇晃。

现在我们知道,这些患者体内有一个名叫Htt的基因出现了异常,多出了很多个由DNA碱基C-A-G组成的重复。C-A-G三个碱基,对应的氨基酸是谷氨酰胺,代号Q。因此,Htt基因就会生产出一个含Q量特别大的异常蛋白质。这种蛋白质在大脑的神经细胞内会彼此聚集形成沉淀,杀死神经细胞,从而逐渐出现从情绪到智力,从运动机能到说话能力的衰退。

从这个意义上说,亨廷顿舞蹈症虽然发病率不高,但是发病机理和症状,都和其他更为常见的神经退行性疾病,比如帕金森氏症和阿尔茨海默症,有相当程度的相似。

根据我的描述你肯定能想到,想要治疗亨廷顿舞蹈症,其实思路是现成的——把那个含Q量特别高的异常蛋白质给弄没了,病就治好了。但是说说简单,做起来可真的是谈何容易。特别让人挠头的是,这个发生了异常的Htt基因原本是干啥的?这个含Q量高的异常蛋白质又是怎么聚集起来杀死神经细胞的?即便是这些基本的生物学问题,我们仍然没有什么头绪,这就让药物开发变得更加棘手了。

而这一次,复旦大学的科学家们决定干脆绕过这些问题,直接简单粗暴的消灭含Q量高的这个坏蛋白。通过大规模筛选,他们找到了一个化学物质。这个化学物质的特性有点像双面胶,能够一头黏住坏蛋白,一头黏住专门负责降解蛋白质的细胞内垃圾处理厂,这样一来就可以硬生生地把坏蛋白拖到垃圾处理厂消灭掉了。他们也证明,在亨廷顿舞蹈症的动物模型上,这种分子双面胶能够有效地改善疾病症状。

不过我还是得强调一下,这项研究主要是证明了这种技术路线的可行性,距离真正用这种分子双面胶来治疗人类患者可能还有一段相当长的距离。比如说,我们总得进一步优化这种化学物质的结合能力,总得在不同的动物模型上证明它的药效和安全性才行吧?当然了,考虑到亨廷顿舞蹈症长期以来根本无药可治,我还是相当看好这项技术、这个发现的应用前景的。

而在更大的背景上看,利用类似的手段,将特定的疾病蛋白质强行拖拽到细胞垃圾处理厂去降解掉,是最近药物开发中一条相当热门的技术路线。毕竟,异常蛋白质的出现是很多疾病最直接的发病原因。所以,这种简称为PROTAC的技术,很可能越来越多的出现在各路媒体的头条新闻当中。

(论文来源:Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds, Li Z et al, Nature, 2019)

这就是本月的巡山报告。一个月后,我继续为你巡山。

本期格言: 不管是不是通过免疫细胞,压力总会让你情绪失调。 面对扑面而来的生活,还是笑一笑比较好。
《巡山报告》听完了,我是邵恒。我注意到,在《生命科学50讲》课程里,王立铭老师把生命科学这个领域的研究,拆分成两个模块,一部分模块的是驱动生命运行的关键元素,比如说物质、能量、细胞,另一部分模块的是构成智慧的核心密码,比如说社交、自我意识、自由意志。如果你想进一步探寻人类能成为智慧生命的本质,那么我推荐你去学习这门《生命科学50讲》。

好了,这就是今天的《邵恒头条》。我是邵恒,我们明天见。