《邵恒头条》141期:创新药物研发,中国企业实力如何?

《邵恒头条》141期:创新药物研发,中国企业实力如何?

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你好,这里是《邵恒头条》,我是邵恒。 这段时间,很多人都关注了国内医保目录的更新。上周,录入国家医保的药品名单公布了完整版,其中不乏用于治疗重大疾病...

你好,这里是《邵恒头条》,我是邵恒。

这段时间,很多人都关注了国内医保目录的更新。上周,录入国家医保的药品名单公布了完整版,其中不乏用于治疗重大疾病的创新药,比如说针对癌症、或者糖尿病、心血管并发症的药品。

创新药之所以受到关注,一个很重要的原因是它们的价格高昂,甚至有“贵族药”之称。

之所以贵,不光是因为研发成本高,还因为稀缺。

当我们说“创新药”的时候,我们说的是从无到有研发出一款具有全新化学结构的药,能帮助解决一个尚未被攻破的人类重大疾病。不仅这样的药品稀缺,具有这种研发能力的药企其实也是凤毛麟角。

因此,对于医药行业来说,研发创新药一直都是产业链的顶端,是“皇冠上的珍珠”。

我注意到,在过去一个月,在中国的医药行业发生了两件大事,这两件事发出了一个信号:中国本土的药企在跻身产业链上游的努力中,有了重大突破。

哪两件大事呢?其实,这两件事我们曾经在《头条速览》当中都为你简短地介绍过。不过今天,得到上的王立铭老师,在刚刚出炉的生命科学《巡山报告》当中,对这两件大事进行了深入的分析。

在《邵恒头条》我们就一起来看看,为什么王立铭老师认为在刚刚过去的这个月,生命科学领域发生的那么多新闻当中,这两件大事最值得你关注。

1. 中国本土研发的药物获得美国药监局批准

第一件大事发生在11月14日。当天,美国药监局(FDA)正式批准了百济神州公司开发的抗癌药物泽布替尼(zanubrutinib)在美国上市销售。

目前这种药物也已经进入中国药监局的审查程序,在中国上市也应该就是近期的事情了。

这个药物将被用来治疗一种叫做“套细胞淋巴瘤”的罕见血液肿瘤。在美国大约每十万人当中,每年会出现一个这种疾病的患者。在中国,这种疾病的发病率要比美国低,每年新发病例可能有2500人。

你可能会觉得有点奇怪:每年全世界都得有十种甚至更多的癌症新药上市,其中不乏能应用在好多癌症类型上,足以造福超过几十万癌症患者的重量级药物。一个只针对罕见肿瘤的新药,好事固然是好事,有什么必要专门在《巡山报告》里讨论呢?

这是因为泽布替尼的开发者——百济神州,是一家成立于2010年,总部位于中国北京的药物研发企业。泽布替尼是这家公司成立以来第一个开发成功、获得上市许可的药物。而这种药物的早期开发工作,以及大部分的人体临床研究,也都是在中国本土完成的。

一家中国本土医药公司,在中国本土的实验室里开发出一种新药,在中国的医院里完成了严格的临床测试,最终把所有的数据汇总提交后,获得了全世界可能最为严苛的药品审查机构的绿灯放行,得以在全世界最为重要的医药市场销售。这样的事情还是有史以来第一次发生。

这标志着中国本土的医药研发企业,正式开始成为世界创新医药市场上的玩家。

这可是一个总规模超过三万亿美元的巨大市场。类比一下,有点像中国的C919大飞机拿到了美欧市场的适航证,或者丰田公司的电动车里装上了中国宁德时代和比亚迪公司的电池。

这才是为什么,《巡山报告》要详细解读这件事。

其实,中国企业一直都在世界医药市场上有重要地位。但是王立铭老师指出,它们主要占据的是产业链比较低端的位置。

比如说,中国是全世界原料药出口的第一大国。

中国有超过8000家原料药生产企业,全世界原料药行业前十名的企业当中,中国占据了六个。全世界主要的制药公司要生产药物,都得从中国进口大量的原料药,然后再利用各自的独门工艺加工成能够给病人使用的药片、药丸、注射剂。

但是,原料药生产总体是一个技术门槛不高、利润空间不大,而且对环境存在严重污染的行业。

还有,中国还是仿制药重要的生产大国。

当一家医药企业开发的药物,过了20年的专利保护期之后,其他药厂就可以参照这些药物,开发出质量和药效完全一致的产品。这就是所谓的“仿制药”。

可想而知,相比起开发一种新药,仿制药生产的研发成本和技术门槛要低得多得多。而与此同时,因为没有专利护城河,仿制药行业整体是一个玩家众多、利润微薄的红海市场。中国的数千家仿制药企业,也长期被困在低水平仿制和价格混战当中奄奄一息。

那医药产业公认的上游,或者顶端是什么呢?

那就是所谓的“创新药物开发”——从无到有地发明一种药物,这种药物有全新的化学结构,能解决一个尚未被完全解决的人类疾病,然后在20年专利保护期内,享受独占市场的巨大红利。

但想要真正开发一种创新药物,又谈何容易。

从原料药和仿制药到创新药,虽然听起来都是“药”,但是对产业能力的要求相差了几个数量级。

新药研发,需要建设整个研发的全部流程:从最早的生物学基础研究,到化学合成和化学筛选,到药物代谢和动力学检验,到各种动物模型的验证,再到不同阶段的人体试验,最后才能把所有资料呈现在监管机构面前争取获得上市批准。

与此同时,美国药监局又是全世界公认的标准最严苛的药物监管机构。学会和美国药监局打交道,理解他们的工作流程和审查标准,本身也是一个非常困难的任务。

因此,从这个意义上说,不管泽布替尼这种药物到底解决了多大的临床问题,百济神州能够从无到有地把一个创新药物做出来、送上市,就已经是一件历史性的成就了。

它意味着中国本土的医药企业,有能力建设一条完整的创新药物开发产业链。

王老师猜想,百济神州的成功经验,也会鼓舞更多的本土医药企业向产业链高端发展,推动中国医药产业的现代化和国际化。

也许百济神州所有参与过泽布替尼研究、开发和上市环节工作的雇员,都会成为全国医药企业挖角的对象。

当然了,关于这个历史性突破,还有些事你得知道。

中国药物的出海之路看起来正在徐徐展开,在百济神州的泽布替尼之外,还有几个创新药物正在排队等待美国FDA的审查,比如百济神州还有另一个创新癌症药物帕米帕利(pamiparib),荣昌生物制药开发的红斑狼疮药物 RC18 也是如此。

说白了,创新药物开发是有一套成熟的系统在的,而我们中国显然不缺乏这种学习和适应能力。

但是,王老师特别指出,大部分中国企业开发的创新药物,其实距离真正的源头创新,还差了那么一口“气”。

就拿百济神州的泽布替尼来说,这种药物能够结合人体当中一个叫做BTK的蛋白质,抑制BTK的活动,起到治病的作用。而泽布替尼,已经是全球第三个上市的BTK抑制剂类型的药物了。

换句话说,泽布替尼当然是不折不扣的创新药,但是却不是一个开创全新治疗方向的源头创新药(first-in-class drug)。在百济神州开始泽布替尼的研发的时候,实际上还是有先例可以学习模仿的,这当然会大大节约百济神州的研发资源。

请注意,这不是说,只有源头创新的药物才是最好的。实际上在医疗实践当中,医生和患者们才不会在意同类药物当中谁是第一个上市的。谁卖的便宜,谁的药效好,谁的副作用少,就吃谁的。

但是对于旨在建立完整的新药研发系统的中国来说,这种开发源头创新药的能力也确实是必不可少的。

最简单的,要是某些疾病是中国人特有或者特别高发的,其他国家的医药公司对此不感兴趣,那最后不还得我们自己的研究机构和企业把从0到1的步骤走出来么?

王立铭老师的点评是:雄关漫道真如铁,百济神州走出了非常重要的第一步。

2. 阿尔茨海默症新药“九期一”正式在中国上市

第二件大事,我们同样在《头条速览》中为你介绍过,那就是2019年11月2日,中国药监局有条件批准了“甘露特纳胶囊”的上市注册申请。这种商品名叫做“九期一”的药物,将被用来治疗轻度到中度的阿尔茨海默症。

在全世界范围内,这是17年里,第一个获得上市批准的阿尔茨海默症新药。

但你可能还记得,我们在《头条速览》中就提到过,九期一药物的上市新闻发布之后,有不少质疑和批评的声音传出来。

从何而来呢?主要是质疑药物信息的真实性和可靠性。带你回顾一下质疑的理由:

首先,甘露特纳的开发者上海绿谷制药,历史上是一家做保健品起家的公司,从没有任何新药开发的经验。

而它们曾经的拳头产品,比如灵芝孢子粉和中华灵芝宝,因为虚假宣传还被央视点名批评过。这样的企业突然拿出了一个重磅新药,确实会让人觉得心里不那么踏实。

还有,很快有人分析发现,甘露特纳的主要发明人,中科院上海药物研究所的耿美玉研究员,他发表的几篇学术论文,存在研究图片重复使用和不当裁剪的问题,其中就包括解释甘露特纳作用机理的论文。

对这一点,王立铭老师强调,这到底是故意的学术不端行为还是无心之失,仍然需要更深入的调查。但是这个发现本身,当然也实实在在地加重了不少人对甘露特纳的怀疑。

最后,在几次学术会议上,药物开发者已经公开了甘露特纳的临床研究数据,但是这些数据也引发了不少从业者的质疑。

比如不少人怀疑三期临床试验只做了36周,是不是太短?还有人怀疑,没有服用药物的安慰剂组,为什么也出现了病情的缓解?以及实验者为什么只用了一个方法检测患者的认知能力,等等。

那这样一个让人喜忧参半、将信将疑的全新药物,我们该怎么看待呢?

王立铭老师的态度是:药监局批准上市的决定没有问题,但甘露特纳的实际效果确实还需要更长期、更大规模的检验。

这句话听起来似乎有点自相矛盾——如果还需要长期检验,为什么现在就批准上市?

先解释前半句:药监局批准上市的决定没有问题。

相比早年上市的阿尔茨海默症药物,比如美金刚和安理申,甘露特纳接受一个36周长度的三期临床试验,并非不可接受。因为前两个药物的临床研究,都仅有24周。

在临床试验晚期,服用甘露特纳的患者,相比服用安慰剂的对照组患者,确实呈现出了更好的认知功能。根据这些已经披露的数据,允许甘露特纳上市并没有什么问题。

至于对药物开发者绿谷制药和药物发明人耿美玉的质疑,确实都很重要也值得调查,但是从逻辑上说,这和甘露特纳是否有效,是完全独立的问题。

至少,从技术上说,甘露特纳的临床研究数据并不是绿谷制药或者耿美玉亲自获得和分析的。

这项临床研究是由上海交大精神卫生中心和协和医院牵头进行的,涉及到全国34家临床机构,并由世界最大的临床研究机构IQVIA艾昆纬协助完成。

如果真的指控临床研究存在疑点,那么显然需要给出更确凿的证据。

我们再来说说后半句:甘露特纳的实际效果确实还需要留待更长期、更大规模的检验。

批准上市,不意味着药物研发过程彻底结束了。

要知道,虽然药物临床研究动辄需要招募几百甚至几千位患者做测试,但是相比真实的人类世界,这点人数还是太少了。

当服药人数有几百到几万倍的上升之后,我们会更容易观察到这个药物是不是有难以察觉的副作用,是不是真的在广大人群当中仍然有很好的疗效。

所以,一个药物上市后,药物开发者仍然需要对它进行长期和严密的追踪。

而对于甘露特纳来说,这个要求就显得更加关键。

毕竟这种药物到底是怎么发挥作用的,至今仍然不清楚。而且对于像阿尔茨海默症这样的慢性疾病,患者往往需要持续服药几年甚至几十年,对药品的安全性和药效就有着更加严苛的要求。

当然,你可能会进一步追问,既然存在这些顾虑,那干嘛不让子弹再飞一会儿呢?过几年,等数据更多了再批准上市不行么?

没错,疾病研究和药物开发的确人命关天,当然是一个非常讲究数据严谨性的工作,来不得任何弄虚作假。当药厂开发出了一种药物想要提交药监局批准销售的时候,它们也得靠数据说话。

但这里面还有另外一个问题,批准一种药物上市,却不仅仅是纯粹的科学问题。

一种药物的上市,需要真的能够解决临床需求,需要保证医保开支的可持续性,需要考虑市场上是不是已经有足够多的药物,甚至还需要考虑广大人群的药物使用习惯,甚至是生活习惯。

所以,监管机构往往需要在确保数据质量的基础上,再衡量许多利益相关方的不同诉求——包括医保机构、医院、药厂、患者、患者家属等等,最后做出决定。

比如,如果一种疾病根本无药可治,那么监管机构可能只要一个药物有那么点效果,就会批准它上市,而且还可能开绿色通道加速批准。

而如果一种疾病已经有好多备选方案,那么监管机构可能就会对新药提出更高的要求,比如你得证明你的药物比现有的药物更好才行。

这样的多方权衡,在药物历史上是常态。

而很显然,阿尔茨海默症面临的就是这么一个疾病持续高发,但是始终缺乏有效治疗手段的现实。

说白了,既然甘露特纳的临床数据说明它的安全性没有问题,也确实有疗效,那么允许它上市可能是多方受益的理性决定。毕竟研究开发可以持续进行,但是那么多患者不能等啊。

不过,国家药监局也同时要求,药品上市后,申请人要继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,按时提交有关试验数据。

换句话说,药监局给出的是一个有条件放行的通知:药物可以上市,但是请在规定时间内给我更全面的数据证明它真的是好药,否则,我可能随时会让你退出市场。

而对这款药品,王立铭老师的态度也是一样:先不着急站队,保持警觉和谨慎乐观,把对甘露特纳的判断留给未来。

好,听完王老师的分析,我还想分享一点感想。

今天的《巡山报告》介绍的两件事,让我思考创新这个话题。在现代社会,特别是在医学领域,创新层出不穷,但是哪些创新可以留存下来,真正服务于大众呢?

显然,除了这个创新本身的技术含量以外,我们还得去观察,这个创新的出现,到底满足了人类社会的哪些需求,填上了哪些没被填满的洞,以及填补洞在现在这个时间点有多么迫切。

今天的《邵恒头条》为你介绍的观点,只是本期《巡山报告》的一部分。

在报告中,王立铭老师还分享了生命科学界在11月发生的另一件大事,中国工程院院士曹雪涛被指控学术造假。如果你有兴趣了解,可以点击下方《巡山报告》的链接学习。

好了,这就是今天的《邵恒头条》。我是邵恒,我们明天见。

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